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    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其特點(diǎn)詳解剖析

    發(fā)布時(shí)間: 2021-12-22  點(diǎn)擊次數(shù): 1807次
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的概念最早于2007年提出,是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)酵母發(fā)生針對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的選擇性的自噬現(xiàn)象,其主要作用是降解多余的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的體積從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。


    近年來隨著對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的研究方法、形成機(jī)制及其作用的探索不斷深入,發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulumstress,ER stress)不僅可以觸發(fā)非選擇性細(xì)胞巨自噬,還可以直接誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,形成只包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成分而不包含其他細(xì)胞器或細(xì)胞質(zhì)的自噬體。
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的作用:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、磷脂、膽固醇以及寡糖合成和修飾的場所,同樣也是鈣離子貯存以及內(nèi)源性和外源性物質(zhì)脫毒的場所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在正常情況下必需維持一定的大小和活性,而在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)需要有限度的擴(kuò)張,應(yīng)激終止后又需要恢復(fù)到原來的大小。
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量控制(ER quality control,ERQC)系統(tǒng)的作用主要在于對膜蛋白和分泌蛋白折疊情況的監(jiān)控,其作用方式主要包括三個方面:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解(ER-associatedprotein degradation,ERAD),非折疊蛋白反應(yīng)(unfoldedprotein response,UPR)和自噬(autophagy)
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)依賴于細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量的控制,關(guān)鍵在于阻止非折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中的聚集。非折疊蛋白會從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脫離,進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中被26S蛋白酶體降解,該過程即為ERAD。然而,并不是所有的非折疊蛋白都適于ERAD過程,這個時(shí)候就需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的參與。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬被認(rèn)為是ERQC中一個基本的調(diào)控路徑,能夠通過把內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段遞送到溶酶體中來消除過量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組分,進(jìn)而來維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)指的是細(xì)胞處理蛋白的過程,包括蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯、折疊和降解)其中,蛋白的正確折疊對于蛋白功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的組成成分和尺寸的維持有助于蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。在此過程中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬發(fā)揮了重要作用。所以,正常生理情況下,細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬一直保持在一個較低的水平以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí),例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,營養(yǎng)缺乏,非折疊蛋白聚集和病原菌的感染,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬就會顯著增強(qiáng)。
    細(xì)胞饑餓應(yīng)激和非蛋白折疊反應(yīng)都能誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,對以往的研究進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的作用可能體現(xiàn)在兩個方面
    (1) 降解功能:降解部分受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或隔離未被正確處理的蛋白聚集物,以及為了生存需要而降解部分正常的自身組分
    (2) 恢復(fù)功能:當(dāng)非折疊蛋白反應(yīng)帶來的壓力消退后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬能減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大小,使之恢復(fù)到正常的比例。
    因此,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬表現(xiàn)出一種重要的恢復(fù)功能,是實(shí)現(xiàn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一個重要機(jī)制。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬出現(xiàn)紊亂時(shí),一方面細(xì)胞的健康狀態(tài)會直接受到影響;另一方面,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白聚集物會引發(fā)非折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR),從而促進(jìn)炎癥發(fā)生、細(xì)胞死亡甚至是腫瘤的形成。
    以下是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的常見受體:哺乳動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的受體包括FAM134B,SEC62RTN3以及CCPG1、ATL3、TEX264等;酵母菌中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體則為Atg39Atg40.


    圖片


      內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的受體如圖所示。釀酒酵母的受體為Atg39Atg40,而哺乳動物的受體為FAM134B,SEC62RTN3CCPG1等。這些受體均包含至少一個LC3互作域(LC3-interactingregion,LIR)Atg8互作模體(Atg8-interactingmotifAIM)。此外,CCPG1有兩個FIP200互作域(FIP200-interactingregions,FIRs),Atg39有一個Atg11結(jié)合域(Atg11-bindingregion,11BR)。Atg40中的Atg11結(jié)合域還有待發(fā)現(xiàn)??缒び?/span>(transmembrane domain,TM),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白同源結(jié)構(gòu)域(reticulonhomologydomainRHD).



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